Seminarium Zakładu Biofizyki

Celem projektu jest synteza i wykorzystanie niehydrolizowalnych pochodnych nukleotydów do stabilizacji cząsteczki mRNA oraz zwiększenia jej potencjału translacyjnego w warunkach komórkowych. Jest to szczególnie ważne w zastosowaniach mRNA do celów terapeutycznych, np. immunoterapii nowotworów za pomocą mRNA, gdzie trwałość mRNA przekłada się bezpośrednio na ilość powstającego w komórkach terapeutyka, a co za tym idzie na skuteczność terapii. Do kluczowych elementów mRNA wpływających na jego stabilność należy 5’-kap. Modyfikacje 5’-kapu pozwalają na zwiększenie trwałości i wydajności translacyjnej mRNA. Najbardziej znanym przykładem jest diastereoizomer D1 ARCA z grupą tiofosforanową, który zachęcił do szukania nowych analogów kapu podwyższających jakość mRNA. W wyniku tych poszukiwań została zsyntetyzowana seria nowych dinukleotydowych analogów kapu, posiadających dwie modyfikacje tiofosforanowe wewnątrz mostka oligofosforanowego. W trakcie seminarium zostanie zaprezentowana ich synteza oraz wyniki badań wpływu modyfikacji na wydajność translacji mRNA w komórkach dendrytycznych.

The main goal of the project is the synthesis and application of non-hydrolyzable cap-analogues to stabilize mRNA molecule and to stimulate its translational potential in the cell. These aspects are exetremely important for therapeutic applications of mRNA such as mRNA-based cancer immunotherapies. One of the crucial parts of mRNA molecule that influences its stability is the 5' cap structure. Modifications of the cap enable to increase stability and translational potential of mRNA. One of the most acknowledged and successful example is the thiophosphate modification in the oligophosphate chain resulting in the diastereoisomer D1 of S-ARCA. It has encouraged searching for new cap analogues with even better-tuned qualities for obtaining stable and efficient mRNAs. As a result, a series of new dinucleotide cap analogues has been synthesized, containimg two thiophosphate modifications in the oligophosphate bridge. The synthesis of the new cap analogues will be presented as well as some results of mRNA translation studies in dendritic cells.