Seminarium Zakładu Biofizyki

Choroba Charcot-Marie-Tooth typu 2A (CMT2A) jest autosomalną neuropatią spowodowaną mutacjami w genie mitofuzyny 2 (Mnf2).Do tej pory zgłoszono ponad 100 mutacji genu Mfn2, a większość z nich zlokalizowana jest w regionie kodującym domenę GTPazy. Mutacje w tej domenie są bardzo ciekawe, gdyż substytucje tej samej pozycji, ale różnymi aminokwasami wykazują szeroki zakres objawów klinicznych. Niestety możliwość przewidywania na podstawie genotypu lub fenotypu kierunku zmian objawów klinicznych pozostaje jeszcze bardzo ograniczona, dlatego postanowiliśmy zbadać, czy zmiany w strukturze białka spowodowane przez mutacje Mfn2 mogą pomóc w wyjaśnieniu fenotypów chorobowych. Korzystając ze stabilnego modelu białka, oceniliśmy efekt 26 podstawień w strukturze Mfn2 i przewidzieliśmy molekularne konsekwencje takich zmian. Obserwowane zmiany były wysoko skorelowane z objawami klinicznymi związanymi z daną mutacją. Ze wszystkich testowanych mutacji otrzymaliśmy 73% zgodność między modelowaniem molekularnym a opisanymi objawami klinicznymi. Nasza analiza pokazuje, że modelowanie molekularne może być stosowane do analizy mutacji i związanych z nimi przewidywań nasilenia objawów klinicznych. Takie podejście może pomóc we wczesnej diagnozie i prognozie nasilenie objawów u pacjentów z CMT2A.

Charcot-Marie-Tooth disease type 2A (CMT2A) is an autosomal dominant neuropathy caused by mutations in the mitofusin 2 gene (MFN2). More than 100 MFN2 gene mutations have been reported so far, with majority located within the GTPase domain encoding region. These domain-specific mutations present wide range of symptoms with differences associated with distinct amino acid substitutions in the same position. Due to the lack of conclusive phenotype-genotype correlation the predictive value of genetic results remains still limited. We have explored whether changes in the protein structure caused by MFN2 mutations can help to explain diseases phenotypes. Using a stable protein model, we evaluated the effect of 26 substitutions on the MFN2 structure and predicted the molecular consequences of such alterations. The observed changes were correlated with clinical features associated with a given mutation. Of all tested mutations positive correlation of molecular modelling with the clinical features reached 73%. Our analysis revealed that molecular modelling of mitofusin 2 mutations is a powerful tool, which predicts associated pathogenic impacts and that these correlate with clinical outcomes. This approach may aid an early diagnosis and prediction of symptoms severity in CMT2A patients