Seminarium biofizyki oraz projektowania molekularnego i bioinformatyki

W obliczu kryzysu związanego ze zjawiskiem antybiotykooporności wzrosło zapotrzebowaniena alternatywne leki przeciwbakteryjne. Obiecującymi kandydatami są amfipatyczneoligopeptydy bogate w reszty lizyny i leucyny, przyjmujące strukturę α-helisy wwyniku interakcji z błoną biologiczną (Tossi et al., 2000). Oddziaływania skutkują lokalnymizaburzeniami membrany, których intensyfikacja może przyczynić się do śmiercikomórki (Sato & Feix, 2006) . Postanowiono zbadać, jak wcześniej anoplin (Wojciechowskaet al., 2021), efekty cyklizacji zaprojektowanego na podstawie (Scheller et al., 1999)peptydu KALKKLLAKWL-NH2, KAL, na strukturę drugorzędową i potencjalne właściwościprzeciwbakteryjne. Cykliczne analogi otrzymano przeprowadzając reakcję metatezymiędzy zmodyfikowanymi alaninami podstawionymi w miejsca i, i+4 sekwencji KAL (Luonget al., 2022). Spektroskopią dichroizmu kołowego potwierdzono helikalność struktur wśrodowisku micelarnym, przy czym cykliczne analogi zachowywały konformację aktywnąw samym buforze. Na podstawie analizy ilościowej w programie DichroWeb stwierdzonozwiększenie udziału helisy w strukturze analogów oraz jej stabilizację. Stwierdzono, żeKAL hamuje wzrost bakterii Gram-ujemnych E. coli K12 w stężeniu 16 μM, nie wpływanatomiast istotnie na wzrost szczepu Gram-dodatniego S. aureus ATCC 29213. Wykazano,że stabilizacja struktury drugorzędowej spowodowała obniżenie minimalnego stężeniainhibującego do 4 μM dla obu szczepów. Tym samym udowodniono, że cyklizacjaKAL, podobnie jak anoplinu, prowadzi do stabilizacji aktywnej struktury drugorzędoweji zwiększenia właściwości przeciwbakteryjnych peptydu.Literatura:Luong, H. X. et al. Application of the all-hydrocarbon stapling technique in the design ofmembrane-active peptides. J. Med. Chem. 65(4):3026–3045 (2022).Sato, H. & Feix, J. B. Peptide–membrane interactions and mechanisms of membranedestruction by amphipathic α-helical antimicrobial peptides. Biochim. Biophys. Acta -Biomembr. 1758(9):1245–1256 (2006).Scheller, A. et al. Structural requirements for cellular uptake of α-helical amphipathic peptides.J. Pept. Sci. 5(4):185–194 (1999).Tossi, A. et al. Amphipathic, α-helical antimicrobial peptides. Pept. Sci. 55(1):4–30 (2000).Wojciechowska, M. et al. Stapled anoplin as an antibacterial agent. Front. Microbiol. 3809(2021).