Seminarium Zakładu Biofizyki

Cząsteczki z rodzaju PROTAC (Proteolysis Targeting Chimeras), które kierują wybrane białka do degradacji, stały się ostatnio gorącym trendem w odkrywaniu nowych leków i badaniach funkcji ludzkich białek. W przypadku procesów nowotworowych i infekcji wirusowych, zaobserwowano zmniejszone występowanie odporności na leki typu PROTAC, ze względu na ich nieodwracalny i szybki sposób działania. Ta właściwość leków PROTAC mogłaby zaspokoić pilne zapotrzebowanie na nowe antybiotyki przeciwko wielolekoopornym patogennym "superbakteriom". Jednak w obecnej postaci technologia PROTAC nie może być stosowana w bakteriach, ze względu na brak w nich systemu ubikwityna-proteasom, zwykle rekrutowanego do degradacji białek docelowych. Naszym celem jest stworzenie alternatywnej technologii PROTAC działającej uniwersalnie w bakteriach - projektujemy brakujące związki chimeryczne, które rekrutowałyby bezpośrednio bakteryjną proteazę do białka docelowego. Naszym pierwszym wynalazkiem są Clp-Interacting Peptidic Protein Erasers (CLIPPERs), które są chimerycznymi peptydami rekrutującymi proteazę ClpXP w Escherichia coli. CLIPPERy wykazują aktywność przeciwdrobnoustrojową, gdy są skierowane przeciwko niezbędnym białkom i mogą być wykorzystywane jako narzędzia do badania funkcji białek i walidacji celów leków przeciwdrobnoustrojowych. W następnych krokach rozwijamy małocząsteczkowe związki aktywujące i rekrutujące proteazę ClpP. Kompleksy naszych związków z proteazą badamy metodą kriogenicznej mikroskopii elektronowej i analizy pojedynczych cząsteczek. Mamy nadzieję, że w kolejnych etapach uda nam się uzyskać pierwsze przykłady BacPROTAC działające w bakteriach Gram ujemnych.