Nowa metoda syntezy nukleotydów ułatwia badania nad związkami o potencjale terapeutycznym

Rysunek przedstawia stereoizomery grupy tiofosforanowej, które są względem siebie jak nienakładalne odbicia lustrzane (podobnie jak lewa i prawa dłoń). (Źródło: O. Perzanowska, Wydział Fizyki UW)

Międzynarodowy zespół, w skład którego wchodzili naukowcy z Wydziału Fizyki i Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego oraz badacze z Scripps Research i National Institutes of Health (USA) oraz z University of Bonn (Niemcy), opracował metodę stereokontrolowanej syntezy tiofosforanowych nukleotydów. Ma ona bardzo duże znaczenie z punktu widzenia dostępności czystych stereochemicznie modyfikowanych nukleotydów i ich wykorzystania w rozwijaniu nowych terapii. Wyniki badań zespołu opublikowane zostały na łamach czasopisma „Nature Chemistry”.

Nukleotydy

Nukleotydy to związki chemiczne o niezwykle istotnym znaczeniu dla funkcjonowania organizmów żywych. Jest to swego rodzaju komórkowa „waluta” dostarczająca energii procesom komórkowym. Pełnią one funkcję kofaktorów enzymatycznych, aktywujących nasze biokatalizatory. Biorą też udział w sygnalizacji wewnątrzkomórkowej i międzykomórkowej, są składnikami kwasów nukleinowych oraz substratami do ich syntezy. Dzięki tym ważnym funkcjom biologicznym nukleotydy mają również olbrzymi potencjał w kontekście rozwijania nowych terapii.

– Mamy do czynienia z licznymi enzymami zdolnymi do niszczenia nukleotydów, dlatego – aby w pełni wykorzystać ich potencjał – wprowadza się do nich pewne modyfikacje zmieniające ich właściwości, w szczególności poprawiające trwałość w układach biologicznych – wyjaśnia prof. Jacek Jemielity i dodaje: – Jedną z najpopularniejszych modyfikacji stosowanych w tym kontekście jest ta tiofosforanowa, w której jeden z atomów tlenu w grupie fosforanowej zostaje zastąpiony atomem siarki.

Taka zmiana prowadzi do powstania nowego centrum stereogenicznego na atomie fosforu, a to oznacza, że możliwe jest rozmieszczenie podstawników w przestrzeni wokół atomu fosforu na dwa różne sposoby, co prowadzi do dwóch różnych związków, zwanych stereoizomerami. Aby badać je i stosować dalej w kontekście terapeutycznym, muszą one być rozdzielone na czyste stereoizomery, co jest procesem często bardzo trudnym, a czasem wręcz niemożliwym.

Metoda stereokontrolowanej syntezy

Międzynarodowy zespół, w skład którego wchodzili naukowcy z Wydziału Fizyki UW (mgr Olga Perzanowska, dr hab. Joanna Kowalska) i CeNT UW (prof. dr hab. Jacek Jemielity) oraz badacze z USA (prof. Phil Baran z Scripps Research, prof. Kenneth Jacobson z NIH) i Niemiec (prof. Christa Müller University of Bonn) opracował i zobrazował użyteczność metody stereokontrolowanej syntezy tiofosforanowych nukleotydów.

Termin „stereokontrolowana” oznacza, że dzięki tej metodzie możliwe jest otrzymanie tylko jednego z dwóch dopuszczalnych stereoizomerów nukleotydu. Użyteczność metody przedstawiono na wielu przykładach ważnych biologicznie nukleotydów.

– Wśród otrzymanych nukleotydów ważnym przykładem były nowe tzw. analogi końca 5’ mRNA, tzw. kapu, czyli reagenty wykorzystywane do produkcji terapeutycznego mRNA – mówi dr hab. Joanna Kowalska.

Struktura kapu jest niezwykle istotna dla biologicznych funkcji i terapeutycznych zastosowań informacyjnego RNA (mRNA). Za zbadanie właściwości tych nowych związków był odpowiedzialny zespół z UW.

Inne tiofosforanowe analogi kapu opracowane przez polski zespół są stosowane m.in. w badaniach klinicznych nad przeciwnowotworowymi szczepionkami opartymi na technologii mRNA.

Więcej na temat najnowszych osiągnięć polskiego zespołu na polu terapeutycznych mRNA można przeczytać w publikacji przeglądowej w „Accounts of Chemical Research” >> https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.accounts.3c00442

PUBLIKACJA NAUKOWA:

KONTAKT:

POWIĄZANE STRONY WWW:

MATERIAŁY GRAFICZNE: